פעילות אנטי-ויראלית בעזרת חומר פעיל - צמחי או סינתטי - היא מורכבת ו"בעייתית" יותר מפעולות אנטי-מיקרוביאליות אחרות. הנגיף הוא יצור התלוי למחייתו אך ורק בתא שהוא מזהם (’התא המארח’). מסלול חייו של הנגיף מתנהל בד בבד ובתיאום עם הפעולות הביוכימיות והמסלולים המטבוליים של התא. לפיכך קיימת סבירות גבוהה, כי חומר פעיל הפוגע בפעילות ביוכימית של הנגיף, עלול גם לפגוע בפעילות ביוכימית של התא, כלומר: להיות חומר רעיל. ואכן, רבות מהתרופות הפרמצבטיות האנטי-ויראליות הקיימות כיום הן בעלות תופעות לוואי רעילות. בעיות נוספות המקשות על פעילות נגד נגיפים נובעות מכך שלנגיפים מספר מועט של אנזימים שבפעולתם ניתן לפגוע, וכי הם "מתחבאים" במצב רדום בתוך החומר הגנטי של התאים וממתינים לשעת כושר להתרבות ולפרוץ. אתגרים נוספים בלוחמה בנגיפים נובעים מיכולתם של הנגיפים להשתנות ו"להפיק" זנים חדשים בקצב מהיר, וממגוון השיטות בהן יכולים נגיפים לעבור ממארח אחד למשנהו.

הבה ננסה לפזר את הערפל מעל קטגוריית הפעילות המעומעמת משהו הקרויה ’אנטי-ויראלי’, ע"י חלוקה למספר מנגנוני פעולה אפשריים של צמחים בעלי פעילות זו:

פעילות אנטי-ויראלית עקיפה

פעילות אימונומודולטורית. מעצימה את התגובה החיסונית נגד נגיפים במנגנונים שונים, ביניהם:

Ÿ עידוד ייצור נוגדנים

פולימנוז, רב-סוכר  מצמח המרפא אלוי (Aloe barbadensis ) הגביר ריכוז של נוגדנים מסוג נוגדי CV-B בדם. הוכח בבירור כי הפולימנוז מגביר ייצור נוגדנים המופעלים ע"י אתרים ספציפיים (epitopes ) בקופסית (capsid ) של נגיפים ממשפחת הפיקורנה, הכוללת את נגיפי הפוליו, נגיפי רינו הגורמים להצטננות, ונגיפי מעיים. הפולימנוז מוגדר כמשנה תגובה ביולוגית -

(Biological Response Modifier – BRM )

- עקב יכולתו להעצים ולכוון את מערכת החיסון לייצור מוגבר של נוגדנים.¹

Ÿ הגברת פעילות מקרופאג’ים

- בין השאר, ע"י הפעלת קולטני TLR (Toll-like Receptors ) שעל המקרופאג’, המגיבים לרעלנים שונים המופרשים מחיידקים ומנגיפים. עיקר פעילות זו נגרמת ע"י פוליסכרידים. בין צמחי מרפא שהפגינו פעילות כזו נכללים: קדד סיני (Astragalus membranaceus ), פטריית ריישי (Ganoderma lucidum ), ג’ינסנג קוריאני (Panax ginseng ), ג’ינסנג אמריקאי (Panax quinquefolium ), מיני קיפודנית (Echinacea spp. ). ^2,3

Ÿ השראת ייצור של חלבוני HSP

(Heat Shock Proteins )

חלבוני HSP נוצרים בגוף בתגובה לעקה (stress ) או לתנאי חום/קור קיצוניים. הם מעצימים את התגובה החיסונית ע"י הגברת ייצור חלבונים ועידוד תנועתם בנוזל הבין-תאי. כמו כן הם מעורבים בהצגת אנטיגנים מִתא נגוע בנגיף על פני קרום התא ובעידוד הפעילות החיסונית נגדו. צמחי מרפא המשרים ייצור של חלבוני HSP הם, בין השאר: כורכום (Curcuma longa ), שכיזנדרה סינית (Schisandra chinensis ), מיני שוש (Glycyrrhiza spp. ), מיני אדמונית (Paeonia spp. ), נוטוג’ינסנג (Panax notoginseng ), שום הגינה (Allium sativum ). ^2,3

Ÿ עידוד הזרוע התאית של מערכת החיסון

פעולה זו מתבצעת בעיקר ע"י הטיית האיזון בין תאי T-Helper לטובת תאי TH1 , על חשבון תאי TH2 . בעוד תאי TH1 מעורבים בתגובה חיסונית שמגבירה את הזרוע התאית, תאי TH2 מעודדים ייצור נוגדנים. מערכת חיסון בה יש דומיננטיות של תאיTH2 נתגלתה כמגבירה את העומס הנגיפי בגוף, ויש המקשרים אותה לבעיות חיסוניות שונות כמו תסמונת העייפות הכרונית, ’מחלת הנשיקה’ (מונונוקליאוזיס ארוכת טווח הנגרמת מ-Epstein-Barr Virus ), ותגובות אלרגיות. במצב כזה יש ייצור מוגבר של נוגדנים בזרוע ההומורלית של מערכת החיסון, הנצמדים לנגיפים ולגורמים זרים. ואילו בזרוע התאית, המסתייעת בתאי T-killer ובמקרופאג’ים לחיסול תאים נגועים, נמצאת בחסר ומתקשה לסלק את התאים הנגועים. מצב כזה מקשה על לוחמה בנגיפים. צמחי מרפא שככל הנראה מסייעים לאזן מערכת עם דומיננטיות של תאי TH2 הם, בין השאר: שום מצוי (Allium sativum ), קדד סיני (Astragalus membranaceus ), פטריית ריישי (Ganoderma lucidum ), ג’ינסנג קוריאני (Panax ginseng ). ^2,3

Ÿ הגברת ייצור אינטרפרון

אינטרפרון מיוצר ע"י לימפוציטים ומקרופאג’ים בתגובה לזיהום נגיפי. האינטרפרון חודר לתאים בריאים סמוכים למקום שחרורו ומשרה ייצור של חלבונים המעכבים את שכפול הנגיף. צמחים המעודדים ייצור אינטרפרון הם קדד סיני (Astragalus membranaceus ), מיני קיפודנית (Echinacea spp. ). ^2,3

Ÿ פעילות מכייחת ומייזעת

כיוח והזעה לרוב אינן נתפסות ככאלה, אך יש להן השפעה מעצימת חיסון מסוימת. עידוד זרימה חופשית של ליחה מגביר גם זרימה של נוגדנים מסוג IgA במערכת הנשימה. צמחים מייזעים (diaphoretics ) המגבירים את זרימת הדם אל פני העור מגבירים גם את זרימת הרכיבים החיסוניים שבדם אל כלי הדם ההיקפיים והעור. צמחים כאלו הם, בין השאר: סמבוק שחור (Sambucus nigra ), מיני שוש (Glycyrrhiza spp. ), שום הגינה (Allium sativum ).^2,3

פעילות אנטי-ויראלית ישירה

צמחים הפועלים על הנגיף באיזור הבין-תאי (מחוץ לתא) וע"י דנטורציה של החלבונים או הגליקופרוטאינים הנגיפיים

במחקר ישן משנת 1960 הוצע שטאנינים מפטל (Rubus idaeus ) הם בעלי פעילות נוגדת נגיפים ע"י גרימת התגיישות של חלקי הנגיף השונים ויצירת תצמידים ההופכים את הנגיף לחסר השפעה.⁴ חוקרים רבים מעריכים כי לפוליפנולים רבים יש יכולת היצמדות סלקטיבית לקופסית של הנגיף.⁵ מרגע שהפוליפנול נצמד לקופסית נוצרים בנגיף שינויים מולקולריים המונעים או מעכבים את תהליך ההיקשרות של הנגיף לקרום התא, עוד בשלב בו הנגיף נע בין התאים בדרכו לחדור אל תא נוסף ולזהם גם אותו.^6,7 פעילות זו הודגמה בעיקר במעבדה בהקשר לתרכובות פוליפנוליות מצמח המרפא הבולגרי גרניון סנגינאום (Geranium sanguineum ).⁸

צמחים אנטי-ויראליים ’אמיתיים’

לצמחים אלו פעילות ספציפית המעכבת ו/או עוצרת שלב כלשהו במחזור החיים הנגיפי.

למרות הקושי שבלוחמה בנגיפים, כיום קיים ידע רב על המבנה ומחזור החיים שלהם; ידע זה מאפשר לאתר בהם נקודות תורפה רבות. פגיעוּתם של נגיפים מתגלה לרוב באנזימים ייחודיים, במבנים ייחודיים (כגון הקופסית) וכן בשלבים ייחודיים בהִתרבות הנגיף. כל אלו הן מטרות פוטנציאליות לפגיעה בנגיף, בלי פגיעה בתאים האורגניים של המארח.

הבה נעקוב אחר שלבי מחזור החיים של נגיף ממוצע ונראה כיצד צמחים נלחמים בנגיף בכל שלב ושלב.

1. היקשרות לתא

(attachment, adsorption )

הנגיף נקשר לקרום התא ישירות או בעזרת קולטנים שעל התא. לעתים כבר בשלב זה הנגיף מאבד את המעטפת שלו.

Ÿ פוליסכרידים בעלי מטען שלילי משתנה, מחליטה של עלי סטיביה (Stevia rebaudiana ), עיכבו שכפול של נגיפים מסוג Rota (הגורמים למחלות מעיים משלשלות ולהצטננות) ע"י חסימת ההיקשרות של הנגיף לתאי המארח.⁹

Ÿ החלבון ציאנווירין (cyanovirin ) מאצה כחולה-ירוקה (Cyanobecteria ) הוא בעל זיקה חזקה לגליקופרוטאין 120 (gp120 ) שעל קרום נגיף ה-HIV . גליקופרוטאין זה חיוני לתהליך ההיקשרות של הנגיף לקולטני CD4 שעל הלימפוציט המארח. ציאנווירין משבש תהליך זה בהיקשרו לגליקופרוטאין – הוא מונע מהנגיף לעגון על קרום התא ולפתוח בתהליך ההיצמדות והחדירה.

גם הספונין הטריטרפני גליציריזין, משורש שוש קירח (Glycyrrhiza glabra ), הראה השפעה דומה.¹⁰

2. חדירה לתא

(penetration )

המעטפת של הנגיף מתמזגת עם קרום התא ומאפשרת מעבר של הנגיף לתוך התא.

באיקלין (baicalin ) - פלבונואיד מקערורית סינית (Scutellaria baicalensis ) - הוּכח כמצמצם יכולת של נגיף HIV להיצמד לקרום התא המארח. באיקלין עיכב היקשרות של גליקופרוטאין 41 (gp41 ) נגיפי לקולטני המשנה מסוג כימוקינים (CCR5 , CXCR4 ) שעל קרום התא הלימפוציטי. המפגש של גליקופרוטאין 41 עם הכימוקינים הוא קריטי לתהליך החדירה של הנגיף. המפגש מאפשר לגליקופרוטאין להיפתח ולהחדיר זרועות הידרופוביות לקרום התא. לאחר מכן הזרועות מתקפלות ומצמידות את הנגיף לקרום התא, כך שקרום הנגיף מתמזג עם קרום התא.¹¹

3. השלת המעטפת החיצונית

(uncoating )

הנגיף משיל את המעטפת החיצונית וכעת החומר הגנטי שבו יכול להתחיל לפעול, לאחר שיקבל עזרה מאנזימים נגיפיים (בשלב הבא...)

Ÿ מליאצין (meliacine ) – פפטיד שבודד מעלי אזדרכת מצויה (Melia azedarach ) - מונע השלת המעטפת בנגיפים ממשפחת אָרֶנוֹוירוס. הוא גם מונע את ירידת ערכי ההגבה (pH נמוך וחומצי יותר) של תאים נגועים בנגיף, המעודדת התמזגות של נגיפים נוספים עם קרום התא. ^13,12 פלבונואידים צמחיים מסוג צָ?אלקוֹנים ופֿלָאבָנים מגיבים עם אתרים מסוימים בקופסית של נגיפי רינו.¹⁴ התגובה עם החומר הפעיל מונעת מהנגיף להשיל את הקופסית וכך נמנע שחרור של ה-RNA הנגיפי לחלל התא.

Ÿ השלת המעטפת של נגיף שפעת מסוג A תלויה בחומציות מסוימת של הליזוזומים, שגם מעודדת את התמזגות הנגיף עם קרום התא. קטצ’ין (catechin ) - פלבונואיד משרביטן סיני (Ephedra sinica ) - מעכב את התפתחות החומציות ומסוגל למנוע את השלת המעטפת של הנגיף.¹⁵

4. שחרור או הפעלה של אנזימים

(האנזים RNA Polymerase בנגיפי RNA , או

האנזים Reverse Transcriptase [RT ] בנגיפי HIV )

אנזימים אלה מאפשרים לנגיף לְהתאים את ה"שפה" של הַגְדיל שלו לשפה הדרושה לו כדי להתקדם לשלב הבא.

חומרים פעילים של צמחי מרפא רבים נחקרו ונמצאו כבעלי פעילות מעכבת על RT בנגיפי HIV . אנזים זה חיוני להפיכת החומר הגנטי הנגיפי מ-RNA ל-DNA , שאח"כ אמור להיטמע ב-DNA של המארח ולהיות משוכפל בעת הצורך. בין החומרים הפעילים שהראו איכות גבוהה כמעכבי RT : באיקלין (baicalin ) מקערורית סינית (Scutellaria baicalensis ), היפריצין (hypericin ) ופסאודוהיפריצין (pseudohypericin ) מפרע מחורר (Hypericum perforatum ), ועוד פלבונואידים שונים.^16,17

5. תהליכי שעתוק ותרגום של חלבונים נגיפיים בעזרת הריבוזומים של התא

תהליכי שעתוק (transcription ) של DNA ל-RNA -שליח בנגיפֵי RNA , ותרגום (translation ) של חלבונים נגיפיים בעזרת הריבוזומים של התא, הם תהליכים מורכבים המחולקים למספר שלבים (ונבדלים במשפחות נגיפים שונות). בתהליכים אלו הנגיף משתמש במנגנונים התאיים לייצור חלבונים בשני מסלולים עיקריים:

א. שעתוק - ייצור RNA -שליח מה-DNA שבגרעין התא.

ב. תרגום של ה-RNA -שליח לחלבונים נגיפיים בריבוזומים של התא המצויים בציטופלסמה.

בסוף שרשרת תהליכים מגוונת זו נוצרים החלבונים הנגיפיים והגנום הנגיפי ומתרכזים בציטופלסמת התא. לעתים (כמו בנגיף HIV ) התהליך של שעתוק ותרגום יחל רק לאחר שה-DNA הנגיפי נטמע ב-DNA בגרעין התא ואף שהה בו במצב רדום לפרק זמן ארוך.

Ÿ פילנטוס אמארוס (Phyllanthus amarus ) עיכב שעתוק של RNA -שליח בנגיפי HBV בתאי כבד, ע"י פעילות ספציפית לעיכוב גורמי שעתוק (? +?C/EBP ) בנגיף, המסייעים לתהליך השעתוק. כמו כן, פילאנטוס עיכב פעילות של האנזים הנגיפי פולימראז. ניסויים בבעלי חיים עם תמצית פילאנטוס הראו ירידה בכמות האנטיגנים של HBV (HbsAg ).¹⁸

Ÿ פילנטוס נירורי (Phyllanthus niruri ) - צמח המשמש בקביעות בדרום הודו לטיפול בצהבת - נבדק בניסוי על נשאים חיוביים לאנטיגן של נגיף HBV (HbsAg ). לאחר נטילת תמצית מימית של הצמח במשך 30 יום, אצל שני שלישים מהנחקרים נעלמו לחלוטין האנטיגנים מהדם.⁵ תכונותיו האנטי-ויראליות של פילנטוס נירורי מיוחסות לשני מנגנונים. הראשון - עיכוב קשירה של הנוגדן הספציפי לאנטיגן של הנגיף. השני - עיכוב האנזים הנגיפי DNA פולימראז, המעכב את שכפול הנגיף. עיכוב ה-DNA פולימראז מונע מהנגיפים להתרבות ולהתפשט בכבד, בעוד שעיכוב ההיצמדות של הנוגדנים לאנטיגנים מונע שקיעה של קומפלקסים ונזק לתאי הכבד. ניסוי שנעשה על מרמיטות הראה החלמה מהירה ונזק מינימלי לתאי הכבד אצל מרמיטות שהודבקו בנגיף הפטיטיס ספציפי להן וטופלו 30 יום לאחר מכן בתמצית של פילאנטוס. עיכוב ההיצמדות של נוגדנים לאנטיגן מדגים גם פעילות של צמח על נגיף בנוזל הבין-תאי.¹⁹

Ÿ קבוצה של פלבונואידים המכונים 3-methoxyflavones , ובה פלבונואידים מוכרים למדי כמו קוורצטין, קמפפרול, אפיגנין ורוטין בתצורה הכוללת תוספת של קבוצות מתיליות (CH₃ ), הראתה יכולות אנטי-ויראליות חזקות. חומרים אלו, הקיימים במינים שונים של חלבלוב (Euphorbia ), מעכבים הִתְרבות של נגיפי פוליו. חומרים אלו מגיבים עם החלבונים המסייעים לתהליכי השעתוק והתרגום ע"י קשירתם לקרומים בהם מתבצעים תהליכי השכפול. ללא תפקוד מלא של חלבונים אלו, השכפול לא יכול להתבצע.¹⁴

6. פיצול של חלבונים נגיפיים

פיצול (cleavage ) של חלבונים נגיפיים ע"י אנזימים נגיפיים לחלבונים הדרושים להרכבת הנגיף. פעולה זו מתבצעת לרוב ע"י אנזימים מסוג פרוטאז (protease ).

חומצה אוּרסוֹלית וחומצה מַסלינית שהופקו מגאום יפני (Geum japonicum ) הראו השפעה מעכבת על האנזים HIV-1 Protease בנגיפי איידס. אנזים זה "חותך" את החלבונים שיוצר הנגיף בשלב התרגום לחלבונים קטנים ובסיסיים יותר, החיוניים להרכבת הקופסית בשלב ההרכבה של התרבות הנגיף.²⁰

7. הרכבה של הנגיף לתוך הקופסית (assembly )

קיימת הערכה כי הדיאנתרונים היפריצין ופסאודוהיפריצין מפרע מחורר (Hypericum perforatum ) מבטאים את פעילותם האנטי-ויראלית גם ע"י עיכוב שלב ההרכבה והעיבוד של החלבונים לנגיף בוגר.¹⁷

8. עטיפה במעטפת חיצונית

לא נמצא מידע לגבי צמחים או חומרים פעילים הפועלים נגד הנגיף בשלב ספציפי זה.

9. שחרור מהתא או הֲנָצָה

(release, budding )

בשלב זה הנגיפים הבוגרים יוצאים מהתא דרך קרום התא, כאשר לעתים הם תולשים חתיכה מהקרום לייצור המעטפת שלהם. לעתים קרובות שחרור הנגיפים מהתא גורם לתמס (lysis ) ולמות התא.

Ÿ מליאצין – פפטיד מעלי אזדרכת שהוזכר כבר בהקשר למניעת השלה של הקופסית - ניתן לנחקרים זמן קצר לאחר ההידבקות בנגיף מחלת הפה והטלפיים (FMDV ). בתנאים אלו נמצא כי הוא עיכב הנצה של נגיפים מהתא.¹²

Ÿ הפלבונואיד isoscutellarin , גם הוא מקערורית סינית (Scutellaria baicalensis ), עיכב את האנזים נויראמינידאז (neuraminidase ) בנגיף השפעת. נויראמינידאז מסנתז חומצה סיאלית, החיונית להנצה של הנגיף ולתנועתו על פני הרקמה הרירית. ככל הנראה, ההתערבות במסלול מטבולי זה קשורה לעיכוב הנגיף בשלב ההנצה. ²¹

לסיכום

זוהי רק נגיעה קלה במגוון העצום של פעולות נוגדות נגיפים הגלומות בצמחי המרפא. כל שלב שפורט במאמר הוא לעתים מורכב ביותר ומעורבים בו עשרות אנזימים וחומרים מתווכים. רבים מחומרים אלו הינם ייחודיים לנגיף, ומציאת חומרים פעילים הפוגעים בהם ספציפית היא הדרך לשתק נגיפים בעזרת צמחי מרפא. חשוב להדגיש כי בגלל המורכבות של מחקר מיקרוביולוגי המתרכז בצורת החיים הזעירה והחמקמקה ביותר המצויה בטבע, הידע בנושא נמצא עדיין בחיתוליו. עם זאת, לאור ההתפתחות המהירה בתחום, כולי תקווה כי המחקרים המודרניים ימשיכו לאשש ואף להעצים את הידע הגלום בריפוי המסורתי.

המאמר נכתב עבור "קול הצמחים", ביטאון העמותה הישראלית לצמחי מרפא, וראה אור בגיליון מס’ 12, ינואר 2010.

מאיר טורניאנסקי - נטורופת, מטפל בצמחי מרפא וביוגה. מרצה בקורס צמחי מרפא בקולג’ לרפואה משלימה.

מקורות:

1) Gauntt, C.J., Wood, H.J., McDaniel, H.R. and McAnalley, B.H. (2000) Aloe polymannose enhances anti-coxsackievirus antibody titres in mice. Phytotherapy Research 14, 261–266.

2) Jassim, S.A., Naji, M.A., 2003. Novel antiviral agents: a medicinal plant perspective. J. Appl. Microbiol. 95, 412–427.

3) Bergner, p. Antiviral Botanicals in Herbal Medicine. Medical Herbalism (Spring 2005)14(3):1-12.

4) Cadman, C.H. (1960) Inhibition of plant virus infection by tannins. In Phenolics in Plants in Health and Disease ed. Pridham, J.B. pp. 101–105. Oxford and London: Pergammon Press.

5) Hudson, J.B. (1990) Antiviral Compounds from Plants. Boca Raton, Ann Arbor, Boston: CRC Press.

6) Sakagami, H., Sakagami, T. and Takeda, M. (1995) Antiviral properties of polyphenols. Polyphenol Actualites 12, 30–32.

7) Van den Berghe, D.A., Vlietinck, A.J. and Van Hoof, L. (1986) Plant products as potential antiviral agents. Bulletin De L’Institut Pasteur 84, 101–107.

8) Serkedjieva, J. and Hay, A.J. (1998) In vitro anti-influenza virus activity of a plant preparation from Geranium sanguineum L. Antiviral Research 37, 121–130.

9) Takahashi, K., Matsuda, M., Ohashi, K., Taniguchi, K., Nakagomi, O., Abe, Y., Mori, S., Sato, N., et al. (2001) Analysis of antirotavirus activity of extract from Stevia rebaudiana. Antiviral Research 49, 15–24.

10) De Clercq, E. (2000) Current lead natural products for the chemotherapy of human immunodeficiency virus (HIV) infection. Medical Research Review 20, 323–349.

11) Li, B.Q., Fu, T., Dongyan, Y., Mikovits, J.A., Ruscetti, F.W. and Wang, J.M. (2000a) Flavonoid baicalin inhibits HIV-1 infection at the level of viral entry. Biochemical and Biophysical Research Communications 276, 534–538.

12) Wachsman, M.B., Castilla, V. and Coto, C.E. (1998) Inhibition of foot

and mouth disease virus (FMDV) uncoating by a plant-derived peptide isolated from Melia azedarach L. leaves. Archives of Virology 143, 581–590.

13) Castilla, V., Barquero, A.A., Mersich, S.E. and Coto, C.E. (1998), In vitro anti-Junin virus activity of a peptide isolated from Melia azedarach L. leaves. International Journal of Antimicrobial Agents 10, 67–75.

14) Bioactive Natural Products: Detection, Isolation, and Structural Determination (Colegate, S.M.and Molyneux, R.J., eds), pp. 405–440, CRC Press

15) Zhu, K.; Cordeiro, M.L.; Atienza, J.; Robinson, W.E.; Chow, S.A. J. Virol., 1999, 73, 3309.

16) Mills, S, Bone, K. (2000) Principles and practices of Phytotherapy: Modern Herbal Medicine. Churchill Livingstone.

17) Ebadi, M. Pharmacodynamic basis of Herbal Medicine 2^nd Edition. (2007) CRC Press.

18) Lee, C.D., Ott, M., Thyagarajan, S.P., Shafritz, D.A., Burk, R.D. and Gupta, S. (1996) Phyllanthus amarus down-regulates hepatitis B virus mRNA transcription and replication. European Journal of Clinical Investigation 26, 1069–1076.

19) Venkateswaran, P.S., Millman, I. and Blumberg, B.S. (1987) Effects of

an extract from Phyllanthus niruri on hepatitis B and Woodchuck hepatitis viruses: in vitro and in vivo studies. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 84, 274–278.

20) Xu, H.X., Zeng, F.Q., Wan, M. and Sim, K.Y. (1996) Anti-HIV triterpene acids from Geum japonicum. Journal of Natural Products 59, 643–645.

21) Nagai, T.; Moriguchi, R.; Suzuki, Y.; Tomimori, T.; Yamada, H. Mode of action of the anti-influenza virus activity of plant flavonoid, 5,7,4’-trihydroxy-8-methoxyflavone, from the roots of Scutellaria baicalensis. Antiviral Res., 1995, 26, 11.